Quand on parle du cancer du sujet jeune, on entend un cancer déclaré chez un sujet inhabituellement jeune par rapport à l'âge moyen au diagnostic du cancer considéré dans la population d'un pays, soit environ 55 ans pour le cancer du sein en France.

Un cancer du sein déclaré chez une jeune femme de moins de 35 ans fait suspecter un terrain de susceptibilité héréditaire, mais l'hétérogénéité clinique des cancers du sein couplée à l'hétérogénéité génétique viennent en compliquer singulièrement l'appréciation.

Hétérogénéité clinique

Les caractéristiques cliniques des cancers mammaires développés sur un terrain de susceptibilité héréditaire sont :

­ une atteinte bilatérale ou multifocale,

­ la possibilité de développer chez une malade des cancers multiples (sein et ovaires),

­ l'existence de parents au premier degré atteints d'un cancer,

­ la survenue à un âge jeune.

Aucun de ces éléments cliniques n'est spécifique et le fait de développer un cancer à un âge très jeune ne signifie pas obligatoirement qu'il existe une prédisposition héréditaire au cancer mammaire (PHCM) mais c'est le critère le plus important pour la suspecter et essayer d'en faire le diagnostic génétique moléculaire [1].

En effet, les PHCM sont le plus souvent sans expression phénotypique et seules les données cliniques de l'arbre généalogique permettent le diagnostic. Classiquement, les PHCM sont suspectées quand il y a trois cas ou plus de cancers du sein dans une branche familiale. Mais que dire quand, dans une grande famille, on trouve trois cas mais dont un s'est développé chez une grand-mère de 65 ans, et les autres cas chez des cousines au troisième degré âgées de 75 ans ? Tous ces cancers peuvent être sporadiques et associés fortuitement dans la famille. A contrario, dans les petites familles, avoir deux sœurs qui ont développé un cancer du sein avant l'âge de 35 ans évoque, avec une probabilité de 90 %, une prédisposition héréditaire [2].

Il existe donc deux situations différentes, presque aussi fréquentes l'une que l'autre, et qu'il est important de distinguer : le cancer sporadique du sujet jeune et le cancer héréditaire du sujet jeune. Pourquoi faut-il les distinguer ? Parce que le pronostic tumoral n'est, semble-t-il, pas le même (meilleur dans les formes familiales) et que la prise en charge médicale des cas, dans le contexte PHCM, présente un certain nombre de spécificités à ne pas négliger en termes de conseil génétique, de prise en charge médicale et de dépistage, voire de prévention.

Hétérogénéité génétique

Pour un phénotype donné (cancer du sein), les génotypes possibles qui le sous-tendent sont multiples. En génétique humaine, on distingue les prédispositions héréditaires simples des prédispositions héréditaires complexes. Cette distinction s'applique également au risque de cancer du sein, mais seules les PHCM à hérédité simple sont, en 2002, prises en charge à travers les consultations d'oncogénétique.

Les prédispositions héréditaires simples

On entend par prédispositions héréditaires simples les situations dans lesquelles un gène muté germinalement induit un risque élevé de cancer du sein (5 % de l'ensemble des cancers du sein). Ce sont surtout les gènes BRCA1 et BRCA2 qui sont en cause dans ces situations.

Ainsi, le risque cumulé de cancer lié à BRCA1 est de l'ordre de (moyenne indicative) [3] :

­ 80 % à 85 % de cancer du sein de la femme,

­ 50 % de cancer de l'ovaire.

Le risque cumulé de cancer lié à BRCA2 est de l'ordre de (moyenne indicative) [4] :

­ 80 % à 85 % de cancer du sein de la femme,

­ 10 % à 25 % de cancer de l'ovaire,

­ 6 % à 10 % de cancer du sein de l'homme.

Mais d'autres gènes peuvent être impliqués dans certaines familles comme TP53, ATM, PTEN, BACH1, RAD53, BARD1..., voire certain(s) gène(s) reste(nt) à découvrir comme le gène BRCA3 dont la localisation chromosomique reste mystérieuse [5].

Les prédispositions héréditaires complexes

Ce sont les PHCM multigéniques qui représentent, selon les estimations, 10 % à 90 % des cancers mammaires : dans ces situations, plusieurs gènes interviennent en conjonction pour induire, à un niveau seuil, un risque accru de cancer du sein.

Trois situations se présentent :

­ les PHCM multigéniques avec une composante monogénique : dans ces cas, des gènes modificateurs interviennent pour modifier la pénétrance des mutations (H-ras, par exemple) ou pour induire plutôt un risque de cancer de l'ovaire ou un risque de cancer du sein pour une même mutation ;

­ les PHCM multigéniques pour lesquelles la liste des gènes en cause est loin d'être exhaustive (GST, SRD5A2, CYP1A1, CYP19, COMT, AR, APC, NAT, HSP70...). Ces gènes expliqueraient en particulier le risque relatif de cancer du sein augmenté (RR aux environs de 3) pour les apparentés au premier degré de femmes atteintes de cancer du sein ;

­ les cancers apparemment sporadiques : seules 10 % des femmes environ feront un cancer du sein dans leur vie. Ces femmes ont par conséquent accumulé des facteurs de risque, néanmoins souvent communs aux femmes qui ne feront pas de cancer : il y a en fait interactions complexes entre facteurs acquis et/ou environnementaux, et facteurs génétiques de prédisposition ou de protection.

Là où la complexité rejoint le simple

Les biopuces permettent l'analyse simultanée de nombreux gènes. Ainsi, les profils transcriptomiques des tumeurs mammaires survenant dans un contexte sporadique ou de prédisposition héréditaire liée à BRCA1 ou BRCA2 permettent de les distinguer avec un minimum de risque d'erreur [6, 7]. On peut penser que l'analyse par biopuces devrait permettre, dans un futur proche, de déterminer rapidement par la carte d'identité des nombreux gènes en cause dans le risque (ou la protection) de cancer du sein.

Le consortium international « Breast Med » va, dans les trois prochaines années, chercher à évaluer ces facteurs génétiques entre eux par l'analyse multiparamétrique des tumeurs sur biopuce, en comparant les cancers mammaires sporadiques, héréditaires, ou survenant dans des familles à fort taux de consanguinité.

Conclusion

Tout cancer du sein chez une femme jeune de moins de 35 ans doit faire suspecter un risque génétique et amener à faire une enquête familiale.

L'analyse génétique reste encore longue, coûteuse, plus ou moins complexe entre la démarche diagnostique et de recherche, mais indispensable à mettre en œuvre pour une prise en charge médicale adaptée.