EUROCANCER 2011
John Libbey Eurotext, Paris © 2011, pp. 71-73
Quand l’hormonodépendance n’est plus d’actualité dans le traitement des cancers évolués. Quelle attitude thérapeutique ?

Cancers du sein triple négatif : quelle définition ? Quel pronostic ? Quelles approches thérapeutiques ?
  
B. COUDERT,
S. GUIU,
L. ARNOULD,
P. FUMOLEAU
Centre Georges-François-Leclerc, Dijon, France

ARTICLE
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Depuis la publication de Sorlie dans le PNAS (septembre 2011), les cancers du sein triple négatif (CSTN ) apparaissent comme une des cinq sous-classes des cancers du sein avec, de surcroît, un des plus mauvais pronostic [1]. La survie à 10 ans des cancers du sein est de 70 % pour les luminaux A, de 54 % pour les luminaux B, de 48 % pour les HER2 positif sans trastuzumab, de 62 % pour les CSTN et de 5% pour les CSTN basal like (CSTN-BL).

Au quotidien, le diagnostic de CSTN est affirmé par le biais de la négativité des récepteurs hormonaux et du marquage HER2. C’est donc pour l’instant une définition par défaut d’un groupe de tumeurs extrêmement hétérogènes dont la revue ne peut être simple [2].

Les histologies des CSTN sont multiples : carcinome sécrétoire, cancer médullaire, cancer métaplasique, cancer adénoïde kystique.

Les CSTN-BL, 75 % des CSTN, ont une expression de marqueurs positive pour les cytokératine 5-6, l’immunohistochimie de l’EGFR, la P53. Une majorité de CSTN-BL et une partie des CSTN sont mutées BRCA1 donc fréquemment déficitaires en recombinaison homologue. Les PARP (polyadénosine diphosphate polymérase) sont souvent surexprimés. La prolifération est élevée. L’instabilité génomique est importante. À noter un sous-groupe claudin-low correspondant à 5 % des CSTN avec une expression faible des protéines de jonction intercellulaire, des caractéristiques proches des cellules souches et encore moins chimiosensibles que les CSTN-BL [3].

La majorité des décès des CSTN survient dans les 5 premières années mais, à 10 ans, les taux de décès entre CSTN et les autres formes de cancer du sein sont peu différents [4]. Les CSTN ont de nombreux facteurs de mauvais pronostic avec une taille tumorale importante, une atteinte ganglionnaire fréquente, des métastases précoces, un haut grade de malignité, l’absence d’infiltration lymphocytaire, l’absence de récepteurs aux androgènes, une P53 mutée, un phénotype basal, une p-cadhérine exprimée ainsi qu’une expression de l’EGFR [5].

Sur le plan clinique, les CSTN présentent le paradoxe d’une bonne réponse initiale à la chimiothérapie, d’une récidive rapide et d’une résistance précoce dès la 2e ligne de traitement.

Ainsi, les CSTN traités par chimiothérapie première ont des taux de réponse élevés que ce soit avec des schémas anthracyclines-taxanes ou à base de sels de platine. Il faut souligner les taux de réponse histologique extrêmement importants dans les CSTN BRCA muté traités par Cisplatyl® ayant des propriétés alkylantes [6].

Lors des études de traitement adjuvant, les CSTN tirent bénéfice de l’adjonction des taxanes ou du bévacizumab ou bien des hautes doses de chimiothérapie [7-10].

L’inhibition des PARP a pour but de noyer les cellules cancéreuses de cassure simple brin qui, lors de la réplication, sont transformées en cassure double brin létales pour les cellules BRAC1 mutées, déficitaires en recombinaison homologues. L’expression des PARP peut avoisiner 80 % dans les CSTN. Une phase II de l’olaparib, testé pour les CSTN muté BRCA1, a montré qu’une dose de 400 mg deux fois par jour permettait une réponse objective dans 41 % des cas, une réponse complète dans 4 % et une réponse partielle dans 37 % des cas, le tout au prix de peu de toxicités [11]. L’iniparib BSI 201 a été testé dans une étude de phase II randomisée comparant gemcitabine carboplatine à gemcitabine carboplatine BSI. Les objectifs principaux étaient le bénéfice clinique et la tolérance. Les taux de réponse globale ont été de 52 % pour le bras BSI contre 32 % pour le bras chimiothérapie seule avec un taux de bénéfice clinique qui est respectivement de 55 % et 33 %. Il existait une amélioration de la survie sans progression de 41 % et de la survie globale de 43 % [12]. Les résultats d’une étude de phase III sont en attente.

Une autre voie d’exploration possible est celle des récepteurs aux androgènes qui sont présents dans les CSTN [13]. Cette expression de récepteurs aux androgènes donne lieu à une étude de phase à base de bicalutamide (étude NCT 00468715).

Une troisième voie pouvant être explorée est celle de l’EGFR. L’EGFR peut être mesuré de trois manières, protéine par immunohistochimie (IHC), nombre de copies du gène par FISH et mutations par PCR. L’immunohistochimie détecte EGFR dans 30 à 52 % des CSTN et jusqu’à 60 à 70 % dans les CSTN-BL. La technique FISH détecte une amplification dans 16 % des CSTN. Les mutations du gène EGFR peuvent être détectées dans 11 % des CSTN. Trois essais cliniques explorant le rôle potentiel des anticorps monoclonaux dirigés contre le domaine extracellulaire de l’EGFR, comme le cétuximab, les inhibiteurs de tyrosine kinase de l’EGFR comme l’erlotinib (mais sans sélection des patients sur la présence de mutations de l’EGFR) sont considérés comme négatifs vraisemblablement car faites sans réelle sélection des patients sur la cible EGFR (étude TBCR001, étude NO436, étude NO34).

L’extrême hétérogénéité des CSTN est également soulignée par Lehman (SABCS 2010) qui, lors d’une analyse transcriptomique, retrouve six sous-groupes de CSTN : basal I, basal II, mésenchymal I, mésenchymal II, immunomodulatory et luminal, chaque sous-groupe pouvant être sensible à des traitements différents : les agents alkylants, le dasatinib, le NVPBEZ 235, les inhibiteurs de récepteurs aux androgènes ou bien les inhibiteurs de HSP 90.

En conclusion, les CSTN sont un groupe extrêmement inhomogène. Les CSTN-BL sont les plus agressifs sur les plans morphologique, clinique et moléculaire. Les CSTN ont des cibles qui restent à déterminer et à utiliser sur le plan clinique (déficits en recombinaison homologue, dépendance aux PARP, aux récepteurs aux androgènes, aux mutations de l’EGFR, etc).

  

REFERENCES
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1. Sorlie T, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2001 ; 98 : 10869-74.
2. Foulkes WD, et al. N Engl J Med 2010 ; 363 : 1938-48.
3. Perou CM. Oncologist 2010 ;15 : 39-48.
4. Dent R, et al. Clin Cancer Res 2007 ;13 : 4429-34.
5. Rakha EA, et al. Cancer 2007 ; 109 : 25-32.
6. Byrski T, et al. Breast Cancer Res Treat 2009 ; 115 : 359-63.
7. Martin M, et al. N Engl J Med 2005 ; 352 : 2302-13.
8. Roche H, et al. J Clin Oncol 2006 ; 24 : 5664-71.
9. Rodenhuis S, et al. N Engl J Med 2003 ; 349 : 7-16.
10. Miller K, et al. N Engl J Med 2007 ; 357 : 2666-76.
11. Tutt A, et al. Lancet 2010 ; 376 : 235-44.
12. O’Shaughnessy J, et al. N Engl J Med 2011 ; 364 : 205-14.
13. Doane AS, et al. Oncogene 2006 ; 25 : 3994-4008.

 

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